Dass eine solche Verletzung der Blutfluß 1a Grad während der Schwangerschaft

DMSO Dr.morton.walker

Dass eine solche Verletzung der Blutfluß 1a Grad während der Schwangerschaft Nov 16,  · Wasserstoffperoxid wird zum Beispiel während der Atmung von den physiologischen Adaptation der Schwangerschaft Eine solche Disulfidbrücke.


Dass eine solche Verletzung der Blutfluß 1a Grad während der Schwangerschaft

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, dass eine solche Verletzung der Blutfluß 1a Grad während der Schwangerschaft leistungsfähige und hochselektive Inhibitoren des isolierten Faktors Xa sind, oder wenn sie im Prothrombinasekomplex zusammengesetzt sind. In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung neue Monoamidino enthaltende Verbindungen, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen davon, die als leistungsstarke und spezifische Inhibitoren der Blutgerinnung bei Säugern nützlich sind.

In noch einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Verwendung dieser Inhibitoren als therapeutische Mittel für Krankheitszustände bei Säugern, die durch Gerinnungsstörungen gekennzeichnet sind. Diese Erfindung betrifft insbesondere die Blutgerinnung und Weisen, in denen sie das Aufrechterhalten der Integrität des Säugerkreislaufs nach einer Verletzung, Entzündung, Krankheit, eines angeborenen Defekts, einer Funktionsstörung oder einer anderen Unterbrechung dass eine solche Verletzung der Blutfluß 1a Grad während der Schwangerschaft. Obwohl Blutplättchen und Blutgerinnung beide an der Thrombenbildung beteiligt sind, sind bestimmte Komponenten der Gerinnungskaskade hauptsächlich für die Verstärkung oder Beschleunigung der Prozesse, die an der Blutplättchenklumpung und Fibrinablagerung beteiligt sind, verantwortlich.

Thrombin ist ein Schlüsselenzym bei der Gerinnungskaskade sowie bei der Hämostase. Thrombin spielt eine zentrale Rolle bei der Thrombose durch seine Fähigkeit, die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin zu katalysieren, und durch seine leistungsstarke Blutplättchenaktivierungsaktivität. Die direkte oder indirekte Inhibierung der Thrombinaktivität war das Zentrum einer Vielzahl von jüngeren Gerinnungshemmungsstrategien, wie von Claeson, G.

Verschiedene Klassen von gerinnungshemmenden Mitteln, die derzeit in der Klinik verwendet werden, wirken sich direkt oder indirekt auf Thrombin aus d. Heparine, Heparine mit niedrigem Molekulargewicht, heparinartige Verbindungen und Coumarine.

Im Gegensatz zu Thrombin, das auf eine Vielzahl von Proteinsubstraten Verletzung des Blutflusses im Körper an einem spezifischen Rezeptor einwirkt, scheint der Faktor Xa ein einziges physiologisches Substrat zu haben, nämlich Prothrombin. Von Polypeptiden, die von blutsaugenden Organismen abgeleitet sind, wurde berichtet, die sehr leistungsstarke und spezifische Inhibitoren des Faktors Xa sind.

Das Patent der Vereinigten Staaten 4 beschreibt die gerinnungshemmende Aktivität im Speichel des mexikanischen Blutegels Haementeria officinalis. Es wurde von Nutt, E. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency", Thromb. New Anticoagulants", Biochemistry, 27, ; Hauptmann, J.

Andere haben von Inhibitoren des Faktors Xa berichtet, die organische Verbindungen mit kleinem Molekül sind, wie z. Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen, die Amidinosubstituentengruppen aufweisen, wobei zwei funktionale Gruppen der Verbindungen an den Faktor Xa an zwei seiner aktiven Stellen binden können.

Insbesondere besteht weiterhin ein Bedarf für Verbindungen, die den Faktor Xa oder seine Vorstufen selektiv inhibieren. Verbindungen, dass eine solche Verletzung der Blutfluß 1a Grad während der Schwangerschaft, die andere Kombinationen von Brückengruppen und funktionalen Gruppen als vorher entdeckte Verbindungen aufweisen, sind erforderlich, insbesondere Verbindungen, die selektiv oder bevorzugt an den Faktor Xa binden.

Wie vorstehend erörtert, wurden eine Anzahl von spezifischen Nicht-Peptid-Inhibitoren des Faktors Xa entweder in der wissenschaftlichen oder in der Patentliteratur beschrieben Zhu und Scarborough, Ann.

Ferner ist die Substitution an den Benzamidinstickstoffen entweder durch Alkylierung oder Zyklisierung cyclische Amidine dieser vorher beschriebenen Inhibitoren für ihre Wechselwirkung mit dem Enzym an der S1-Tasche schädlich.

In der vorliegenden Anmeldung wird eine neue Reihe von Inhibitoren des Faktors Xa, die kein mit S1 in Wechselwirkung tretendes Benzamidin verwenden, sondern eine neutrale P1-Spezies verwenden, beschrieben. Überraschenderweise weisen die Inhibitoren dieser Erfindung mit modifizierten Amidinelementen nicht nur eine hohe Leistungsfähigkeit in vitro auf, sondern weisen auch ausgezeichnete pharmakologische und pharmazeutische Eigenschaften in vivo auf.

Diese sind Ergebnisse, die für solche Strukturen nicht vorhergesagt worden wären. Arten von Operationen mit Krampfadern betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen, die den Faktor Xa inhibieren, ihre pharmazeutisch verträglichen Isomere, Traditionelle Rezepte aus Krampfadern Bewertungen, Hydrate und Solvate und pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen davon, die spezielle biologische Eigenschaften aufweisen und als leistungsstarke und spezifische Inhibitoren der Blutgerinnung bei Säugern nützlich sind.

In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Verwendung dieser Inhibitoren als Diagnosereagenzien oder als therapeutische Mittel für Krankheitszustände bei Säugern, die durch unerwünschte Thrombose gekennzeichnet sind, oder die Gerinnungsstörungen aufweisen, wie z. In bestimmten Ausführungsbeispielen betrifft diese Erfindung neue Verbindungen, die leistungsstarke und hochselektive Inhibitoren des isolierten Faktors Xa sind, wenn sie im Prothrombinasekomplex zusammengesetzt sind.

Bevorzugte Verbindungen des ersten Ausführungsbeispiels der vorliegenden Erfindung umfassen:. A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist: In bestimmten Aspekten dieser Erfindung werden Verbindungen bereitgestellt, die als Diagnosereagenzien nützlich sind. Wahlweise umfassen die Verfahren dieser Erfindung die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel wie z. Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf einen dreiwertigen, geradkettigen oder verzweigtkettigen, ungesättigten aliphatischen Rest.

Wenn keine Anzahl von Kohlenstoffatomen angegeben ist, beziehen sich Alkenyl und Alkinyl jeweils auf Reste mit 2—12 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf gesättigte aliphatische Gruppen mit geradkettigen, verzweigtkettigen und cyclischen Gruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen oder, wenn keine Anzahl angegeben ist, mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen.

Der Begriff "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen mono- bi- oder tricyclischen aliphatischen Ring mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Wie hierin verwendet, sollen die Begriffe "carbocyclische Ringstruktur" und "carbocyclische mono- bi- oder tricyclische C -Ringstruktur" oder dergleichen jeweils stabile Ringstrukturen mit nur Kohlenstoffatomen als Ringatomen bedeuten, wobei die Ringstruktur ein substituiertes oder unsubstituiertes Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: Ringstrukturen, in denen drei der Ringe aromatisch sind, Ringstrukturen, in denen zwei der Ringe aromatisch sind, und Ringstrukturen, in denen drei der Ringe nicht-aromatisch sind.

In jedem Fall können die nicht-aromatischen Ringe, wenn sie in der monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Ringstruktur vorliegen, unabhängig gesättigt, teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt sein. Beispiele von solchen carbocyclischen Ringstrukturen umfassen, dass eine solche Verletzung der Blutfluß 1a Grad während der Schwangerschaft, sind jedoch nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.

Die hierin beschriebenen Ringstrukturen können überdies an ein oder mehrere angegebene Seitengruppen über irgendein Kohlenstoffatom gebunden sein, was zu einer stabilen Struktur führt.

Der Begriff "Arylalkyl", der innerhalb des Begriffs "carbocyclisches Aryl" enthalten ist, bezieht sich auf eine, zwei oder drei Arylgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die an eine Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen angehängt ist. Geeignete Arylalkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Benzyl, Picolyl, Naphthylmethyl, Phenethyl, Benzyhydryl, Trityl und dergleichen, die alle wahlweise substituiert sein können.

Irgendwelche Stickstoff- und Schwefelatome, die in einem heterocyclischen Ring einer solchen heterocyclischen Ringstruktur vorliegen, können dass eine solche Verletzung der Blutfluß 1a Grad während der Schwangerschaft sein.

Wenn nicht anders angegeben, umfassen die Begriffe "heterocyclischer Ring" oder "heterocyclisches Ringsystem" aromatische Ringe sowie nicht-aromatische Ringe, die gesättigte, teilweise gesättigte oder vollständig gesättigte nicht-aromatische Ringe sein können. Überdies können die hierin beschriebenen Ringstrukturen an ein oder mehrere angegebene Seitengruppen über irgendein Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, was zu einer stabilen Struktur führt. Stickstoffatome in einer Ringstruktur können quaternisiert sein, aber solche Verbindungen sind speziell angegeben oder innerhalb des Begriffs "ein pharmazeutisch verträgliches Salz" für eine spezielle Verbindung enthalten.

Vorzugsweise befinden sich nicht mehr als 1 O- oder S-Ringatome im gleichen Ring einer gegebenen heterocyclischen Ringstruktur. Auch eingeschlossen sind kondensierte Ring- und Spiroverbindungen, die beispielsweise die obigen heterocyclischen Ringstrukturen enthalten.

Diese Verbindungen sind sowohl in freier Basen- als auch Salzform nützlich. In der Praxis beläuft sich die Verwendung der Salzform auf die Verwendung der Basenform; dass eine solche Verletzung der Blutfluß 1a Grad während der Schwangerschaft Säure- als auch Basenadditionssalze liegen innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung.

Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen und organischen Säuren wie z.

Effektorfunktionen umfassen Rezeptor- oder Ligandenbindung, dass eine solche Verletzung der Blutfluß 1a Grad während der Schwangerschaft, irgendeine Enzymaktivität oder Enzymmodulatoraktivität, irgendeine Trägerbindungsaktivität, irgendeine hormonelle Aktivität, irgendeine Aktivität beim Fördern oder Inhibieren der Haftung von Zellen an einer extrazellulären Matrix oder Zellenoberflächenmolekülen oder irgendeine Strukturrolle.

Antigenfunktionen umfassen den Besitz eines Epitops oder einer Antigenstelle, die in der Lage ist, mit den Antikörpern zu reagieren, die gegen diese angehoben sind. In den Verbindungen dieser Erfindung sind Kohlenstoffatome, die an vier nicht-identische Substituenten gebunden sind, asymmetrisch. Folglich können die Verbindungen als Diastereoisomere, Enantiomere oder Gemische davon existieren. Die hierin beschriebenen Synthesen können Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte verwenden.

Diastereomere Produkte, die sich aus solchen Synthesen ergeben, können durch Chromatographie- oder Kristallisationsverfahren oder durch andere auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren getrennt werden. Ebenso können enantiomere Produktgemische unter Verwendung derselben Verfahren oder durch andere auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren getrennt werden. Jedes der asymmetrischen Kohlenstoffatome, wenn es in den Verbindungen dieser Erfindung vorliegt, kann in einer von zwei Konfigurationen R oder S vorliegen und beide liegen innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung.

A lila Krampfadern Behandlung ist aus: H, -C -Alkyl, -C -Alkyl-aryl; -C -Alkyl-heterocyclische Gruppe, und R 2b und R 3b zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei der heterocyclische Ring mit R 1c -Gruppen substituiert sein kann; R 1c ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: H; -C -Alkyl und -C -Alkyl-aryl; q eine ganze Zahl von 0—2 ist; G ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: R 5aR 2dR 3d und R 4d jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: H, C -Alkyl und C -Alkylaryl, -CN; -NO 2 ; carbocyclischem Aryl, -CN; -NO 2 ; oder R 2d und R 3d zusammengenommen mit den N-Atomen, an die sie unabhängig gebunden sind, einen gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring bilden; oder R 3d und R 4d zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie unabhängig gebunden sind, einen gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring bilden, der Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind; J eine direkte Bindung ist oder ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: H und -C -Alkyl; X ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: H, C -Alkyl und C -Alkylaryl, -CN; -NO 2 ; carbocyclischem Aryl, -CN; -NO 2 ; oder R 2d und R 3d zusammengenommen mit den N-Atomen, an die sie unabhängig gebunden sind, einen gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring bilden; oder R 3d und R 4d zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring bilden, der Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind; J ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: H; -C -Alkyl und -C -Alkyl-aryl; q eine ganze Zahl von ist; G ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: H, C -Alkyl und C -Alkylaryl, -CN; -NO 2 ; oder R 2d und R 3d oder R 3d und R 4d zusammengenommen mit den N-Atomen, an die sie unabhängig gebunden sind, einen gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring bilden; J eine direkte Bindung ist oder ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: A ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: E ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: G mit Dass eine solche Verletzung der Blutfluß 1a Grad während der Schwangerschaft 1d -Gruppen substituiert ist und jede R 1d -Gruppe unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: J ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: R 1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: R 1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: R ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: R 1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von: J-X gemeinsam ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: R ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von: In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der folgenden Formeln bereit, die die Verbindungen mit bevorzugten Substituenten für G darstellen, insbesondere wenn G eine Pyrazolringstruktur ist.

In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der folgenden Formeln bereit, die die Verbindungen mit bevorzugten Substituenten für A-Q gemeinsam genommen darstellen, wenn der Rest der Verbindungsstruktur die eine der folgenden Formeln aufweist. A-Q zusammengenommen ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von: Beispiele von geeigneten Verbindungen der Formel VI, wie vorstehend beschrieben, umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf:.

Beispiele von geeigneten Verbindungen der Formel VII, wie vorstehend beschrieben, umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf:. In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die vorliegende Erfindung die folgenden Verbindungen bereit: Die Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel Ib, wie vorstehend dargelegt, bereit, wobei: Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit: H, -F; R 1d1 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: H, -F; R 1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: H, -F; R 1d3 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: D ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: R 1d1 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: R 1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von: R ist ein Element, das aus der Gruppe ausgewählt ist von: Die folgenden bevorzugten Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung stellen Verbindungen dar, in denen die zentrale aromatische Ringstruktur zweiwertiges Phenylen ist, jedoch die zweiwertige Phenylenstruktur gegen zweiwertige 6-gliedrige heteroaromatische Ringe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen ausgetauscht sein kann.

Ferner ist der ausgetauschte endständige aromatische Ring, gegen den eine R 1e -Gruppe ausgetauscht ist, dass eine solche Verletzung der Blutfluß 1a Grad während der Schwangerschaft, wie nachstehend in den bevorzugten Ausführungsbeispielen dargestellt, entweder eine Phenyl- oder eine 2-Pyridylgruppe, jedoch kann entweder das Phenyl oder 2-Pyridyl gegen andere 6-gliedrige heteroaromatische Ringe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen ausgetauscht sein.


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